Klonowa hematopoeza i ryzyko zachorowania na raka spowodowane wnioskami z sekwencji DNA krwi AD 3

Spośród 15 skracających białek mutacji obserwowanych w PPM1D, 12 wystąpiło w ostatnim eksonie, który jest również miejscem mutacji skracających białka opisanych u pacjentów z nowotworem.24-27 Zgubiono domenę C-terminalnej lokalizacji PPM1D. aktywować PPM1D, tłumić p53, a tym samym osłabiać zależny od p53 punkt kontrolny G1, promując proliferację. Mutacje somatyczne w DNMT3A również charakteryzowały się znacznym nadmiarem mutacji missense (P <0,001) (Figura 2A), wszystkie zlokalizowane w eksonach 7 do 23, i zostały wzbogacone o mutacje tworzące cysteinę (Fig. S9 w Dodatku Uzupełniającym). Takie mutacje potencjalnie wywierają dominujący negatywny wpływ na tetrameryczny kompleks białkowy DNMT3A (szczegóły w Dodatku Uzupełniającym).
Ponieważ DNMT3A, TET2 i ASXL1 są często zmutowane w rakach hematologicznych, 28,29 postawiliśmy hipotezę, że inne nawracające mutacje nowotworowe mogą również promować hematopoezę klonalną. Dlatego uznaliśmy, że 208 konkretnych wariantów zgłoszono jako nawracające (występujące u .7 pacjentów) w raku krwiakowatym i limfoidalnym, zgodnie z wykazem w Katalogu Mutacji Somatycznych w Raku 30 (szczegóły w Dodatku Uzupełniającym). Znaleźliśmy 98 przypadków tych powtarzających się mutacji, w tym mutację JAK2 p.V617F31 u 24 uczestników, mutację DNMT3A p.R882H32 u 15 uczestników i mutację SF3B1 p.K700E33 u 9 uczestników.
Mutacje zakłócające w DNMT3A, TET2, ASXL1 i PPM1D, mutacje missense w DNMT3A i powtarzające się mutacje związane z nowotworem zawierały zestaw 327 kandydatów na mutacje somatyczne dla hematopoezy klonalnej u 308 uczestników (Figura 2B i Tabela S3 w dodatkowym dodatku ), z 18 uczestnikami mającymi wielu kandydatów na kierowców (rysunek 2C). DNMT3A miał najbardziej obserwowane mutacje (190), a następnie ASXL1 (35) i TET2 (31). Mutacje w TET2 i ASXL1 zostały prawdopodobnie zaniżone z powodów technicznych (rys. S6B i S6C w dodatkowym dodatku).
Hematopoeza kloniczna z nieznanymi sterownikami
Mutacje somatyczne mogą być albo sterownikami, które przyczyniają się do ekspansji klonalnej, albo pasażerami, którzy tego nie robią; albo może wskazywać na obecność klonu. Uczestnicy, którzy mieli hematopoezę klonalną u kandydatów na kierowców wykazywali tendencję do przenoszenia dodatkowych domniemanych mutacji somatycznych niż uczestnicy bez kandydatów na kierowców (średnia liczba dodatkowych mutacji, 1,5 vs. 0,2; P <0,001 po korekcie ze względu na wiek) (ryc. S11A w dodatku uzupełniającym).
W sumie 459 uczestników miało wiele domniemanych mutacji somatycznych bez żadnego z opisanych powyżej kandydatów na kierowców. Oszacowania frakcji allelicznej były bardziej podobne w parach mutacji somatycznych obserwowanych u tej samej osoby niż w parach mutacji somatycznych obserwowanych u różnych osób (p <0,001 przy teście Manna-Whitneya), co jest zgodne z możliwością obecności mutacji w tym samym klonie.
Aby rozważyć przypadki klonalnej hematopoezy bez oczywistych mutacji kierowców, staraliśmy się zdefiniować wysoce specyficzne kryterium klonalnej hematopoezy, które zależy od liczby samych mutacji, a nie od tożsamości mutacji. Spośród 11 845 uczestników z danymi sekwencyjnymi o wystarczającej jakości do wykrywania mutacji somatycznych, 9927 nie miało domniemanych mutacji somatycznych, 1333 miało mutację, 313 miało 2 mutacje, a 272 miało 3 do 18 mutacji. Rozkład ten sugerował, że losowy proces (Poissona) (ze stałą średnią) nie był w stanie wyjaśnić zaskakująco wysokiej liczby uczestników z 3 do 18 wykrywalnymi mutacjami. W naszych analizach poniżej sklasyfikowaliśmy 195 uczestników jako mających hematopoezę klonalną u nieznanych kierowców. W niektórych przypadkach hematopoezy klonalnej u nieznanych kierowców dodatkowa analiza sugerowała potencjalnych kandydatów na kierowców (ryc. S12 w dodatku uzupełniającym).
Klonowa hematopoeza i zaawansowany wiek
Wykrywalna hematopoeza klonalna wśród kandydatów na kierowców była rzadka wśród młodszych uczestników (występująca u 0,7% uczestników w wieku poniżej 50 lat), ale znacznie częściej u starszych uczestników (występująca u 5,7% uczestników w wieku powyżej 65 lat) (wykres 2D) . Odzwierciedlając ten związek, uczestnicy posiadający klonalną hematopoezę u kandydujących kierowców byli średnio starsi niż ci, którzy nie mieli wykrywalnych przypuszczalnych mutacji somatycznych (średni wiek, 64 lata w porównaniu z 55 lat, P <0,001); każdy z najczęstszych genów sterujących (DNMT3A, ASXL1, TET2, PPMD1 i JAK2) również wykazywał wykrywalne mutacje somatyczne u osób starszych (ryc. S11B w dodatkowym dodatku).
Biorąc pod uwagę, że 459 uczestników miało wiele mutacji somatycznych bez wyraźnych mutacji kandydata na kierowcę, staraliśmy się zrozumieć, w jakim stopniu hematopoeza klonalna z nieznanymi kierowcami pojawia się dynamicznie w całym okresie życia (w przeciwieństwie do bycia własnością przez całe życie – np. Z powodu mutacji somatycznych, które wystąpiły w rozwoju embrionalnym34)
[więcej w: dentysta Kraków, stomatolog zielona góra, dentysta legnica ]

Powiązane tematy z artykułem: dentysta Kraków dentysta legnica stomatolog zielona góra