Klonowa hematopoeza i ryzyko zachorowania na raka spowodowane wnioskami z sekwencji DNA krwi AD 4

Obserwacja pojedynczej mutacji somatycznej w egzomie była powszechna w każdym wieku, w przeciwieństwie do silnie uzależnionego od wieku nabycia klonoplanowej krwi z kandydatami (Ryc. S13 w Dodatku Uzupełniającym). Jednak obecność dwóch wykrywalnych domniemanych mutacji somatycznych była bardziej zależna od wieku, występująca u 1,3% osób w wieku poniżej 50 lat w porównaniu z 4,0% osób w wieku powyżej 65 lat (ryc. S13 w Dodatku uzupełniającym) . Obecność trzech lub więcej przypuszczalnych mutacji somatycznych (nasze kryterium hematopoezy klonalnej u nieznanych kierowców) była silniej zależna od wieku, występowała jedynie u 0,3% osób w wieku poniżej 50 lat, ale u 4,6% osób w wieku powyżej 65 lat wiek (rysunek 2D). Ta trajektoria wieku jest podobna do trajektorii klonalnej hematopoezy u kandydatów na kierowców. Ogólnie, hematopoezę klonalną z kandydatami lub nieznanymi kierowcami zaobserwowano u 0,9% uczestników w wieku poniżej 50 lat, ale u 10,4% osób w wieku powyżej 65 lat (wykres 2D). W przypadku uczestników z hematopoezą klonalną średnia liczba wykrytych domniemanych mutacji somatycznych również wzrastała wraz z wiekiem (p <0,001 metodą regresji liniowej) (ryc. S14 w dodatku uzupełniającym).
Hematopoeza klonalna i późny rak hematologiczny i zgon
Rysunek 3. Rycina 3. Ryzyko raka hematologicznego dla uczestników z hematopoezą klonalną. Panele A i D pokazują wykresy Kaplan-Meier w proporcjach uczestników, którzy nie otrzymali diagnozy raka hematologicznego (Panel A) i dla uczestników, którzy przeżyli (Panel D). Panele B i E pokazują współczynniki ryzyka dla raka hematologicznego (Panel B) i śmierci (Panel E) dla uczestników z dokładnie jedną domniemaną mutacją somatyczną i bez kandydatów na kierowców (jedna mutacja), z dokładnie dwoma przypuszczalnymi mutacjami somatycznymi i bez kandydatów na kierowców (dwóch mutacje), osoby z hematopoezą klonalną i nieznanymi kierowcami (CH-UD), osoby z hematopoezą klonalną i kandydatami (CH-CD) oraz osoby z hematopoezą klonalną z kandydatami lub nieznanymi kierowcami (CH), wszystkie w porównaniu z uczestnikami bez kandydatów kierowcy i brak przypuszczalnych mutacji somatycznych (bez mutacji). Panel C pokazuje proporcje uczestników, którzy mieli hematopoezę klonalną z kandydatami lub nieznanymi kierowcami wśród 31 uczestników, u których rozpoznano nowotwory hematologiczne co najmniej 6 miesięcy po pobraniu próbki DNA, w porównaniu z proporcjami w grupie osób dobranych pod względem wieku bez hematologicznego podobny okres obserwacji.
Uczestnicy z hematopoezą klonalną znacznie częściej otrzymywali pierwszą diagnozę raka hematologicznego przez 6 miesięcy lub więcej po pobraniu próbek DNA (tabela S6 w dodatkowym dodatku) niż uczestnicy bez wykrywalnych domniemanych mutacji somatycznych (współczynnik ryzyka, 12,9, 95% przedział ufności [ CI], 5,8 do 28,7; P <0,001 przez proporcjonalną analizę ryzyka Coxa w czasie do rozpoznania raka hematologicznego, z dostosowaniem do wieku i płci) (Figura 3A). Uczestnicy z kandydatami i kierowcami o nieznanych kierowcach mieli podobnie podwyższone ryzyko (rys. 3B). Spośród 31 uczestników, którzy otrzymali diagnozę raka hematologicznego ponad 6 miesięcy po pobraniu próbki DNA, 13 uczestników (42%) wykazało klonalną hematopoezę w początkowej próbce DNA (Figura 3C). Uczestnicy z hematopoezą klonalną również częściej niż osoby bez hematopoezy klonalnej mieli historię raka hematologicznego, choć nie przyczyniło się to do powyższego wyniku (Tabela
Uczestnicy z klonalną hematopoezą zmniejszyli całkowity czas przeżycia (współczynnik ryzyka zgonu, 1,4; 95% CI, 1,0 do 1,8; P = 0,03 według modelu proporcjonalnego hazardu Coxa, z korektą dla wieku i płci) (wykresy 3D i 3E). W sumie 54 uczestników z klonalną hematopoezą zmarło w trakcie obserwacji (Tabela S8 w Dodatku Uzupełniającym). W naszej kohorcie zmniejszone przeżycie całkowite wyjaśniono zgonami spowodowanymi przez raka oraz związkiem klonalnego krwioplucia z paleniem (iloraz szans, 2,2; 95% CI, 1,4 do 3,4; P <0,001) (patrz Dodatek dodatkowy w celu uzyskania szczegółowych informacji).
Złośliwe klony w próbkach DNA
Dwóch uczestników z klonalną hematopoezą otrzymało diagnozę raka mieloidalnego zaledwie 2 miesiące po pobraniu próbki DNA. Postawiliśmy hipotezę, że klon wywiedziony z analizy sekwencjonowania całego egzonu mógł być złośliwym klonem na etapie przedklinicznym (szczegóły w Dodatku Uzupełniającym).
Ryc. 4. Ryc. 4. Klony hematopoetyczne i ewolucja u trzech pacjentów, którzy później otrzymali diagnozę raka mieloidowego. Panele A i B pokazują frakcję alleliczną i pokrycie rzadkich wariantów heterozygotycznych stwierdzonych poprzez sekwencjonowanie całego genomu odpowiednio w Uczestniku i Uczestniku 2, z których każdy otrzymał diagnozę raka mieloidalnego 2 miesiące po pobraniu próbki DNA
[patrz też: ile kosztują badania wstępne do pracy, emg legnica, ortopeda dla dzieci ]

Powiązane tematy z artykułem: emg legnica ile kosztują badania wstępne do pracy ortopeda dla dzieci