Klonowa hematopoeza i ryzyko zachorowania na raka spowodowane wnioskami z sekwencji DNA krwi AD 6

Inne pospolite czynniki mutacyjne takich raków – na przykład mutacje aktywujące w FLT3 i NPM1 29 – nie były obserwowane w tych subklinicznych ekspansjach klonalnych. Takie dane sugerują, że mutacje w DNMT3A, ASXL1 i TET2 często inicjują mutacje, które pozostają w stanach subklinicznych przez długie okresy; Mutacje FLT3 i NPM1 mogą mieć tendencję do późniejszych, współdziałających zdarzeń. Taki wniosek byłby zgodny z danymi z badań z udziałem pacjentów z rakiem i modelami myszy.12-14 Eksperymenty funkcjonalne wykazały, że utrata DNMT3A upośledza różnicowanie krwiotwórczych komórek macierzystych, powodując wzrost liczby takich komórek w szpiku kostnym, 39, a utrata TET2 powoduje zwiększenie samoodnowy krwiotwórczych komórek macierzystych i przewagę konkurencyjną .40 Wykryliśmy klonalną hematopoezę u 42% uczestników, którzy otrzymali diagnozę raka ponad 6 miesięcy później (Figura 3C), a takie klony były silnym czynnikiem ryzyka dla tych nowotworów. Nasze wyniki podnoszą kwestię, czy regularne sekwencjonowanie DNA próbek krwi może umożliwić wczesne wykrycie raka krwi. Na podstawie aktualnych danych uważamy, że takie podejście byłoby przedwczesne. Heponalną hematopoezę z mutacjami somatycznymi wykryto u 10% osób w podeszłym wieku, a bezwzględne ryzyko konwersji z hematopoezy klonalnej na nowotwór hematologiczny było niewielkie (1,0% rocznie). Co więcej, nie ma obecnie dostępnych interwencji, które wydają się odpowiednie dla dużych kohort pacjentów z niewielkim prawdopodobieństwem raka. Ostrożność jest również uzasadniona, gdy mutacje związane z rakiem są obserwowane jako przypadkowe odkrycie w innych badaniach lub testach diagnostycznych: nasze wyniki sugerują, że takie wyniki mogą być powszechne i nie uzasadniają rozpoznania raka hematologicznego, chociaż wskazują na podwyższone ryzyko.
Jednak w przyszłości może być możliwe udoskonalenie naszej analizy DNA w celu opracowania strategii wczesnego wykrywania, a nawet zapobiegania rakowi hematologicznemu. Analiza DNA będzie oferować trzy ważne możliwości: zdolność do stawiania stanów wysokiego ryzyka, zdolność do monitorowania progresji lub remisji tych stanów oraz zdolność do określenia następstw, transformacji mutacji przed klinicznie widoczną chorobą. Kilka ważnych kierunków badawczych może doprowadzić do zsekwencjonowania sekwencjonowania DNA dla klonalnej hematopoezy bliżej użyteczności klinicznej. Po pierwsze, niektóre mutacje somatyczne mogą być związane ze szczególnie wysokim ryzykiem późniejszego raka; większe badania mogłyby zidentyfikować takie mutacje. Po drugie, analizy pojedynczych komórek mogą identyfikować wysoce ryzykowne kombinacje mutacji występujących w tych samych komórkach. Po trzecie, sekwencjonowanie określonych typów komórek może identyfikować kombinacje typu mutacji z podwyższoną wartością predykcyjną. Po czwarte, początkowe wykrycie krwiotwórczego hematopoezy może usprawiedliwiać okresowe badania przesiewowe pod kątem obecności współpracujących mutacji przy niskich częstotliwościach alleli, które mogą zapoczątkować raka (Figura 4C). Konieczne będą większe badania w celu zebrania danych niezbędnych do oceny tych możliwości.
Ponadto zastosowanie sekwencjonowania DNA w celu identyfikacji zagrożonych kohort i monitorowania ekspansji klonalnej, jak opisano tutaj, może ułatwić badania kliniczne strategii zmniejszania ryzyka progresji do raka. W innych obszarach medycyny, takich jak choroba sercowo-naczyniowa, biomarkery (np. Cholesterol o niskiej gęstości lipoprotein), które identyfikują grupy pacjentów wysokiego ryzyka i są wykorzystywane do uzyskiwania szybkich informacji na temat skuteczności interwencji, były kluczowe w opracowywaniu terapii prewencyjnych. Ważne będzie również zrozumienie, w jakim stopniu hematopoeza klonalna jest wskaźnikiem zmniejszającego się zdrowia populacji krwiotwórczych komórek macierzystych, co może odzwierciedlać starzenie się, ścieranie i malejącą zdolność do powstrzymywania nowych nowotworów.
Odkrycia te ilustrują sposób, w jaki sekwencjonowanie DNA dostarcza informacji o dynamicznych procesach, które postępują w ciągu życia danej osoby i są predykcyjne dla klinicznej choroby i śmierci. Spekulujemy, że poprawiona zdolność przewidywania przyszłych szkód u bezobjawowych osób może ostatecznie zastąpić tradycyjną dychotomię między chorobą a zdrowiem z kontinuum możliwych do stwierdzenia stanów genomowych, które są związane z podwyższonym ryzykiem przyszłych chorób.
[przypisy: chirurgiczne usuwanie ósemek, stomatolog płock, stomatolog ]

Powiązane tematy z artykułem: chirurgiczne usuwanie ósemek stomatolog stomatolog płock