Klonowa hematopoeza i ryzyko zachorowania na raka spowodowane wnioskami z sekwencji DNA krwi

Nowotwory powstają na skutek wielu nabytych mutacji, które przypuszczalnie występują przez wiele lat. Wczesne stadium rozwoju raka może być obecne na wiele lat przed wystąpieniem klinicznie oczywistych nowotworów. Metody
Przeanalizowaliśmy dane z sekwencjonowania całego egzema DNA w komórkach krwi obwodowej od 12 380 osób, niewyselekcjonowanych z powodu raka lub fenotypów hematologicznych. Zidentyfikowaliśmy mutacje somatyczne na podstawie nietypowych frakcji allelicznych. Wykorzystaliśmy dane ze szwedzkich krajowych rejestrów pacjentów, aby śledzić wyniki zdrowotne przez 2 do 7 lat po pobraniu próbek DNA.
Wyniki
Hemopoezę klonalną z mutacjami somatycznymi obserwowano u 10% osób w wieku powyżej 65 lat, ale tylko u 1% osób w wieku poniżej 50 lat. Wykrywalne ekspansje klonalne najczęściej obejmowały mutacje somatyczne w trzech genach (DNMT3A, ASXL1 i TET2), które wcześniej wiązały się z nowotworami hematologicznymi. Klonowa hematopoeza była silnym czynnikiem ryzyka późniejszego raka hematologicznego (współczynnik ryzyka, 12,9, 95% przedział ufności, 5,8 do 28,7). Około 42% nowotworów hematologicznych w tej kohorcie powstało u osób, które miały klonogram w czasie pobierania próbek DNA, ponad 6 miesięcy przed pierwszą diagnozą raka. Analiza próbek pobranych z biopsji szpiku kostnego uzyskanych od dwóch pacjentów w momencie rozpoznania ostrej białaczki szpikowej wykazała, że ich nowotwory powstały z wcześniejszych klonów.
Wnioski
Klonowa hematopoeza z mutacjami somatycznymi jest łatwo wykrywana za pomocą sekwencjonowania DNA, jest coraz powszechniejsza wraz z wiekiem ludzi i wiąże się ze zwiększonym ryzykiem hematologicznego raka i śmierci. Podzbiór genów zmutowanych u pacjentów z rakiem szpikowym jest często mutowany u pozornie zdrowych osób; mutacje te mogą stanowić charakterystyczne wczesne zdarzenia w rozwoju nowotworów hematologicznych. (Finansowane przez National Human Genome Research Institute i inne.)
Wprowadzenie
Rozwój choroby często obejmuje dynamiczne procesy, które rozpoczynają się latami lub dziesięcioleciami przed pojawieniem się objawów klinicznych. Jednak w wielu przypadkach proces patogenezy pozostaje niewykryty do momentu pojawienia się objawów i pojawienia się klinicznie widocznej choroby.
Rak powstaje w wyniku połączonych skutków wielu mutacji somatycznych, które mogą być nabyte w różnym czasie.1 Wczesne mutacje mogą występować wiele lat przed rozwojem choroby. W niektórych modelach rozwoju raka, wczesne mutacje prowadzą do klonalnych ekspansji przez komórki macierzyste lub inne komórki progenitorowe.2 Takie klonalne ekspansje znacznie zwiększają prawdopodobieństwo, że później, współpracujące mutacje pojawią się w komórkach, które już zawierają wcześniejsze, inicjujące mutacje. Aby zrozumieć patogenezę chorób proliferacyjnych, ważne jest poznanie stopnia, w jakim ekspansje klonalne występują i poprzedzają raka.
Hematopoetyczna dynamika populacji komórek macierzystych może poprzedzać wiele nowotworów hematologicznych, w tym nowotwory mieloproliferacyjne, 3 zespoły mielodysplastyczne, 4 ostrą białaczkę szpikową (AML), 5,6 i przewlekłą białaczkę limfatyczną.7 Na przykład u niektórych pacjentów komórki macierzyste niosące podzestaw mutacje obecne w komórkach nowotworowych są w stanie przetrwać chemioterapię; następnie komórki te nabywają nowe mutacje, wywołując nawrót 8-10. Sugeruje to, że przed rozwojem raka mogła istnieć klonalnie rozszerzona populacja komórek macierzystych.
Klonularny mozaikowatość dużych nieprawidłowości chromosomalnych, odzwierciedlający ekspansję specyficznego klonu komórkowego, wydaje się pojawiać u około 2% osób w podeszłym wieku i jest czynnikiem ryzyka późniejszych nowotworów krwiotwórczych. 11-15 Zasadniczo ekspansja klonalna krwiotwórczych komórek macierzystych – zjawisko nazywany hematopoezą klonalną – może być znacznie bardziej powszechny16 i tylko czasami towarzyszą jej anomalie chromosomalne.
Wiele współczesnych badań sekwencjonuje DNA pochodzące z krwi od tysięcy osób w celu zidentyfikowania dziedzicznych czynników ryzyka dla typowych chorób. Uznaliśmy, że takie dane dają możliwość przetestowania hipotezy, że klonalne ekspansje z mutacjami somatycznymi są powszechne i często poprzedzają raki krwi i identyfikują geny, w których mutacje powodują klonalne ekspansje.
Metody
Uczestnicy badania i sekwencjonowanie całego genomu DNA pochodzenia krwi
Otrzymaliśmy próbki krwi do sekwencjonowania DNA od 12 380 Szwedów (średni wiek w momencie pobierania próbki, 55 lat [zakres, od 19 do 93]) (patrz Rys. S1 w Dodatku Dodatkowym, dostępne wraz z pełnym tekstem tego artykułu) . Ta grupa obejmowała 6245 osób z grupy kontrolnej, 4970 osób ze schizofrenią, 17,18 i 1165 osób z zaburzeniem dwubiegunowym (tabela S1 w dodatkowym dodatku)
[więcej w: dentysta olsztyn, dentysta poznań, ortodonta wrocław ]

Powiązane tematy z artykułem: dentysta olsztyn dentysta poznań ortodonta wrocław