Lumacaftor-Ivacaftor u pacjentów z mukowiscydozą Homozygotyczny pod względem Phe508del CFTR

Mukowiscydoza jest chorobą ograniczającą życie, która jest spowodowana przez wadliwą lub niedobór aktywności białkowej transbłonowego promotora konformacji włóknistej (CFTR). Phe508del jest najpowszechniejszą mutacją CFTR. Metody
Przeprowadziliśmy dwie fazy 3, randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badania, które zaprojektowano w celu oceny wpływu lumakaftoru (VX-809), korektora CFTR, w połączeniu z iwakaftorem (VX-770), wzmacniaczem CFTR, w pacjenci w wieku 12 lat lub starsi, którzy mieli mukowiscydozę i byli homozygotyczni pod względem mutacji PTH508del CFTR. W obu badaniach pacjenci byli losowo przydzielani do otrzymywania lumakaftoru (600 mg raz na dobę lub 400 mg co 12 godzin) w skojarzeniu z iwakaftorem (250 mg co 12 godzin) lub dobranym placebo przez 24 tygodnie. Pierwszorzędowym punktem końcowym była bezwzględna zmiana względem wartości wyjściowej procentu przewidywanej wymuszonej objętości wydechowej w ciągu sekundy (FEV1) w 24. tygodniu.
Wyniki
W sumie 1108 pacjentów przeszło randomizację i otrzymało badany lek. Średnia wartość wyjściowa FEV1 wynosiła 61% wartości przewidywanej. W obu badaniach zaobserwowano znaczną poprawę pierwotnego punktu końcowego w obu grupach dawkowania lumakaftor-iwakaftor; różnica między aktywnym leczeniem a placebo w odniesieniu do średniej całkowitej poprawy odsetka przewidywanej FEV1 wahała się od 2,6 do 4,0 punktów procentowych (P <0,001), co odpowiadało średniej względnej różnicy leczenia wynoszącej 4,3 do 6,7% (p <0,001). ). Połączone analizy wykazały, że częstość zaostrzeń płucnych była o 30 do 39% mniejsza w grupie lumakaftor-iwakaftor niż w grupie placebo; częstość zdarzeń prowadzących do hospitalizacji lub stosowania dożylnych antybiotyków była również niższa w grupach lumakaftor-iwakaftor. Częstość zdarzeń niepożądanych była zasadniczo podobna w grupach lumakaftor-iwakaftor i placebo. Częstość odstawienia z powodu zdarzenia niepożądanego wyniosła 4,2% wśród pacjentów, którzy otrzymywali wakwaftor w lumakaftorze w porównaniu z 1,6% wśród pacjentów otrzymujących placebo.
Wnioski
Dane te pokazują, że lumakaftor w połączeniu z iwakaftorem zapewniał korzyści pacjentom z mukowiscydozą homozygotyczną pod względem mutacji PFC508del CFTR. (Finansowane przez Vertex Pharmaceuticals i inne; numery TRAFFIC i TRANSPORT ClinicalTrials.gov, NCT01807923 i NCT01807949.)
Wprowadzenie
Mukowiscydoza jest chorobą genetyczną, która wiąże się z wysokim odsetkiem przedwczesnych zgonów.1-4 Jest to choroba wielonarządowa, która charakteryzuje się niewydolnością trzustki i przewlekłymi zakażeniami dróg oddechowych związanymi z utratą czynności płuc, powtarzającymi się zaostrzeniami w płucach i, w ostateczności, chorobami układu oddechowego. failure.5
Mukowiscydoza jest spowodowana mutacjami genowymi, które skutkują niedoborem lub dysfunkcyjnym białkiem transbłonowym (CFTR) mukowiscydozy, kanałem anionowym normalnie obecnym w błonie nabłonkowej. Phe508del (c.1521_1523delCTT, dawniej F508del) jest najczęstszą mutacją CFTR; około 45% pacjentów z mukowiscydozą jest homozygotycznych pod względem tego allelu.1 Mukowiscydoza jest postępującą chorobą; pomimo postępów terapii mających na celu złagodzenie objawów choroby, mediana przewidywanego przeżycia wśród pacjentów homozygotycznych wobec Phe508del w Stanach Zjednoczonych wynosi 37 lat.6 Mutacja PFC508del CFTR powoduje defekt przetwarzania, który poważnie obniża poziom białka w błonie nabłonkowej ; w przypadku kilku kanałów, które docierają do powierzchni komórki, mutacja zakłóca również otwarcie kanału; razem, te działania prowadzą do minimalnej aktywności transportowej chlorku CFTR. 7-10. Jednym z podejść do leczenia mukowiscydozy jest zajęcie się podstawową przyczyną choroby przez celowanie w dysfunkcję białka CFTR. Przywrócenie transportu chlorku do p. CF50del CFTR (poprzednio F508del CFTR) jest zatem uważane za wymagające co najmniej dwóch etapów: korekta nieprawidłowego przetwarzania komórek w celu zwiększenia ilości funkcjonalnie zmutowanego CFTR i wzmocnienia w celu dalszego zwiększenia otwarcia kanału.
Lumakaftor jest badanym korelatorem CFTR, który został wykazany in vitro w celu skorygowania nieprawidłowego przetwarzania CFPd508del i zwiększenia ilości białek zlokalizowanych na powierzchni komórki.11 Ivakaftor jest zatwierdzonym wzmacniaczem CFTR, który zwiększa otwarte prawdopodobieństwo kanałów CFTR (tj. czasu, w którym kanały są otwarte) in vitro i poprawia wyniki kliniczne u pacjentów w wieku 6 lat lub starszych, którzy mają mukowiscydozę i co najmniej jedną kopię większości mutacji klasy III (bramkowania) 12-17. Badania in vitro wykazały, że wakwa wzmacnia również zlokalizowany na powierzchni p. CF50del CFTR, 18, a połączenie lumakaftoru z iwakaftorem wiąże się z większym wzrostem transportu chlorków niż u żadnego z tych osobników.11
Chociaż nie wykazano istotnej skuteczności klinicznej zarówno w przypadku iwakaftoru, jak i w monoterapii lumakaftoru, u pacjentów homozygotycznych pod względem mutacji PTH508del CFTR, 19,20 w badaniu II fazy sugerowało, że połączenie lumakaftoru i iwakaftoru zwiększa CFT
[więcej w: chirurgiczne usuwanie ósemek, plastyka krocza, laserowe obkurczanie pochwy ]

Powiązane tematy z artykułem: chirurgiczne usuwanie ósemek laserowe obkurczanie pochwy plastyka krocza