Mutacje somatyczne w mózgowych malformacjach korowych

Jamuar i in. (Wydanie 21 sierpnia) wykazało, że ukierunkowane sekwencjonowanie o dużym pokryciu jest przydatne w wykrywaniu mutacji somatycznych w genach etiologicznych w DNA uzyskanym z leukocytów pacjentów z wadami korowymi mózgu. Zaobserwowali, że pięć z ośmiu mutacji mozaikowych wykrytych z sekwencjonowaniem o dużym pokryciu zostało pominiętych przez sekwencjonowanie Sangera z powodu ich niskiej częstości występowania. Fenotyp choroby wywołany przez wariant mozaikowy był zazwyczaj łagodniejszy niż ten powodowany przez identyczny wariant występujący jako mutacja w linii płciowej. W którym punkcie niskie rozpowszechnienie somatyczne mutacji o ustalonej przyczynie (gdy konstytutywne) powoduje, że mutacja jest nieetologiczna? Przypuszczalnie istnieje próg, w którym mutacja nie obciąża biologii układu nerwowego. Czy jakikolwiek chorobotwórczy wariant mozaikowy o bardzo niskiej częstości występowania – który może nie osiągnąć progu pa togeniczności – zostanie przypadkowo wykryty u zdrowych osób kontrolnych?
Dr Hiroyuki Morita, Ph.D.
Issei Komuro, MD, Ph.D.
University of Tokyo, Tokyo, Japan
hmrt- net
Nie zgłoszono żadnego potencjalnego konfliktu interesów związanego z tym pismem.
Odniesienie1. Jamuar SS, Lam AT, Kircher M, et al. Mutacje somatyczne w wadach korowych mózgu. N Engl J Med 2014; 371: 733-743
Bezpłatny, pełny tekst Web of Science Medline
Odpowiedź
Autorzy odpowiadają: Morita i Komuro sugerują, że patogeniczne warianty mozaik zgłoszone w naszym badaniu z bardzo niską częstością alleli mogą być raczej przypadkowe niż patogenne. Nie sekwencjonowaliśmy niedotkniętych kontrolą osób, ale wyobrażamy sobie, że mogą wykazywać mutacje na niskim poziomie mozaiki. Na przykład, ukierunkowane głębokie sekwencjonowanie PIK3CA u osób zdrowych1 wykazało średnią częstość zmutowanych alleli 0,2 × 10-4 do 19 × 10-4, co nie przekracza oczekiwanej częstości alleli związanych z sekwencjonowaniem błędów (0,1 podstawień na 100 zasad) 2 i jest niższy niż najniższy poziom mozaiki wykrywany w naszym badaniu (5%). Inne grupy badawcze zgłosiły mozaikowość mutacji etiologicznych tak niskich jak 1% w DNA pochodzącym od leukocytów u osób z wadami mózgowymi i 4,2% w DNA osób z wielosystemową chorobą zapalną o początku noworodkowym 3. Ponadto, jak opisano w artykule i zilustrowane na ryc. S5 w Dodatku uzupełniającym (dostępne z pełnym tekstem naszego artykułu na stronie), kiedy porównaliśmy wskaźniki mutacji neutralnych i szkodliwych według kategorii choroby, zaobserwowaliśmy bardzo znaczące powiązanie między szkodliwymi mutacjami i diagnozą, do której były specyficzne i nie miały takiego związku z wariantami obojętnymi (tj. miały podobne częstości alleli w różnych zaburzeniach). Dane te wspierają przyczynową rolę zgłaszanych mutacji i argumentują, że są to p rzypadkowe odkrycia.
Saumya S. Jamuar, MB, BS
KK Szpital dla kobiet i dzieci, Singapur, Singapur
Christopher A. Walsh, MD, Ph.D.
Boston Children s Hospital, Boston, MA
Krzysztof. harvard.edu
Od czasu publikacji artykułu autorzy nie zgłaszają żadnego potencjalnego konfliktu interesów.
3 Referencje1. Riviere JB, Mirzaa GM, O Roak BJ, i in. Nowe mutacje w linii germinalnej i postzygotycznej w AKT3, PIK3R2 i PIK3CA powodują spektrum powiązanych zespołów megalencephaly. Nat Genet 2012; 44: 934-940
Crossref Web of Science Medline
2. Loman NJ, Misra RV, Dallman TJ, i in. Porównanie wydajności wysokoprzepustowych platform do sekwencjonowania. Nat Biotechnol 2012; 30: 434-439
Crossref Web of Science Medline
3. Tanaka N, Izawa K, Saito MK, i in. Wysoka częstość mozaiki somatycznej NLRP3 u pacjentów z przewlekłym infekcyjnym zespołem neurologicznym, skórnym i stawowym: wyniki międzynarodowego badani a wieloośrodkowego. Arthritis Rheum 2011; 63: 3625-3632
Crossref Web of Science Medline
(2) [patrz też: daunorubicyna, cennik rezonansu magnetycznego, miód lawendowy właściwości ]

Powiązane tematy z artykułem: cennik rezonansu magnetycznego daunorubicyna miód lawendowy właściwości