Nowe mutacje u pacjenta z nowotworem pluca z rearanzacja ALK

49-letnia kobieta niepaląca miała bóle w obrębie opłucnej po prawej stronie klatki piersiowej. Tomografia komputerowa (CT) klatki piersiowej wykazała spikulowany, nieskalifikowany guzek płucny w prawym środkowym płatku o średnicy 1,2 cm i liczne nieodwzorowane guzki (o średnicy 2,0 do 3,0 mm) w prawym środkowym płatku i prawym dolnym płatku. Badanie tomografem emisyjnym pozytronowym (PET) wykazało guzek w prawym środkowym płatku i liczne ogniska hipermetaboliczne w prawej opłucnej przepuklinowej wskazującej na chorobę przerzutową (stadium IV). Biopsja chirurgiczna potwierdziła umiarkowanie zróżnicowany gruczolakorak. Analiza molekularna ujawniła translokację EML4-ALK bez mutacji receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) lub mutacji KRAS.
Pacjent zaczął otrzymywać doustnie kryzotynib w dawce 250 mg dwa razy na dobę, z pełną odpowiedzią trwającą 18 miesięcy. Skany CT i PET po 18 miesiącach wykazały nowe uszkodzenie i wysięk opłucnowy, większy po prawej stronie niż po lewej stronie. Pacjent włączono do badania fazy 1b kryzotynibu plus AT13387, inhibitora szoku cieplnego 90 (HSP90). Dowody przedkliniczne sugerowały, że hamowanie HSP90 może pokonać oporność na lek w niedrobnokomórkowym raku płuca opornym na krizotynib ALK, co było uzasadnieniem dla oceny AT13387 za pomocą kryzotynibu.1 Pacjent wykonał dziewięć cykli leczenia. Powtórne obrazowanie nie wykazało obecności mierzalnej choroby zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w przypadku guzów litych, wersja 1.1, z wyjątkiem nawracającego płynu opłucnowego po prawej stronie klatki piersiowej. Z powodu obrzęku obwodowego i częstych torakrezy, pacjent zaprzestał stosowania AT13387.
Tabela 1. Tabela 1. Mutacje genów zidentyfikowane za pomocą sekwencjonowania następnej generacji guza opornego na krizotynib. Komórki nowotworowe, które uzyskano z płynu opłucnowego w momencie wycofania zgody, zostały wysłane w celu hy brydyzacji fluorescencyjnej in situ (FISH) i sekwencjonowania nowej generacji (panel NGS-421, Precipio Diagnostics). FISH wykazał utratę translokacji EML4-ALK. Sekwencjonowanie nowej generacji wykazało mutacje w następujących genach: CSMD3 (H2861Q), CDKN2A (G62A), MAGI1 (K384N), CREBBP (G204R), DOT1L (wariant insercji-delecji [indel]), PBX1 (A30P) i PRKDC ( indel) (Tabela 1). Spośród siedmiu genów pięć (CDKN2A, CREBBP, DOT1L, PBX1 i PRKDC) jest zlokalizowanych w jądrze i wpływa na cykl komórkowy, a dwa (CSMD3 i MAGI1) są zlokalizowane na powierzchni komórki i biorą udział w transdukcji sygnału.
Pomimo sukcesu kryzotynibu, długoterminowe wyniki są utrudnione przez rozwój oporności na lek.1 Powszechne mechanizmy oporności na kryzotynib obejmują mutacje w kinazie ALK, amplifikację EML4-ALK i aktywację alternatywnych szlaków sygnałowych, 2 w tym nabyte wtórne mutacje. w KRAS i EGFR z utratą translokacji ALK.3 W naszym przypadku zwrócono uwagę na al ternatywne mechanizmy oporności na kryzotynib i dajemy możliwość ukierunkowania na zależną od cyklin kinazę białkową 4/6, kinazę aurora i modulatory epigenetyczne u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc .
Smith Giri, MD
University of Tennessee Health Science Center, Memphis, TN
Jashmin K. Patel, MD
Daruka Mahadevan, MD, Ph.D.
West Cancer Center, Memphis, TN
com
Badanie kliniczne fazy 1b zostało wsparte przez Astex Pharmaceuticals.
Formularze ujawnień dostarczone przez autorów są dostępne wraz z pełnym tekstem tego listu na stronie.
3 Referencje1. Sang J, Acquaviva J, Friedland JC, i in. Ukierunkowane hamowanie cząsteczkowego białka opiekuńczego Hsp90 pokonuje oporność na inhibitor ALK w niedrobnokomórkowym raku płuc. Cancer Discov 2013; 3: 430-443
Crossref Web of Science
2. Perez CA, Velez M, Raez LE, Santos ES. Przezwyciężenie oporności na kryzotynib u pacjentów z niedro bnokomórkowym rakiem płuc z translokacją EML4 / ALK. Lung Cancer 2014; 84: 110-115
Crossref Web of Science Medline
3. Doebele RC, Pilling AB, Aisner DL, i in. Mechanizmy oporności na kryzotynib u pacjentów z genem ALK dokonano rearanżacji niedrobnokomórkowego raka płuca. Clin Cancer Res 2012, 18: 1472-1482
Crossref Web of Science Medline
Materiał uzupełniający
(7) [więcej w: lek od biegunki, proteza szkieletowa na zasuwach, peeling kwasem salicylowym ]

Powiązane tematy z artykułem: lek od biegunki peeling kwasem salicylowym proteza szkieletowa na zasuwach