Intensywna terapia cukrzycy i chirurgia oczu w cukrzycy typu 1 AD 2

W sumie 711 pacjentów zostało losowo przydzielonych do intensywnej terapii (zmierzającej do jak najbezpieczniejszego obniżenia glikemii tak blisko zakresu bez cukrzycy), a 730 pacjentów otrzymało konwencjonalną terapię (mającą na celu zapobieganie objawom hiperglikemii i hipoglikemii bez określonej glukozy cele) .2 Kohorcie prewencji pierwotnej (726 pacjentów) chorował na cukrzycę od roku do 5 lat, wskaźnik wydalania albuminy mniej niż 40 mg na 24 godziny, a retinopatii nie wykryto za pomocą stereoskopowej fotografii dna oka. Kohorta z wtórną interwencją (715 pacjentów) chorowała na cukrzycę od do 15 lat, łagodną do umiarkowanej nieproliferacyjną retinopatię cukrzycową i wskaźnik wydalania albuminy do 200 mg na 24 godziny.
DCCT zakończył się w 1993 r., Po średnio 6,5 roku leczenia. Pacjenci z grupy leczenia konwencjonalnego otrzymali intensywną terapię i zostali pouczeni o jej stosowaniu, a wszyscy pacjenci zostali skierowani do swoich lekarzy na leczenie cukrzycy.2 W 1994 r. Łącznie 1375 z 1428 pacjentów, którzy przeżyli (96%) przystąpiły do badania obserwacyjnego (EDIC), z corocznymi kontrolami kontrolnymi i okresową oceną powikłań cukrzycy.3. Tutaj przedstawiamy dane uzyskane w sumie do 27 lat (do 2010 r.), z medianą 23 lat kontynuacja.
Czynności na oku
Procedury chirurgiczne oczne zgłaszano corocznie. Continue reading „Intensywna terapia cukrzycy i chirurgia oczu w cukrzycy typu 1 AD 2”

Intensywna terapia cukrzycy i chirurgia oczu w cukrzycy typu 1

Badanie Diabetes Control and Complications (DCCT) wykazało korzystny wpływ 6,5 roku intensywnej kontroli glikemii na retinopatię u pacjentów z cukrzycą typu 1. Metody
W latach 1983-1989 ogółem 1441 pacjentów z cukrzycą typu w DCCT przydzielono losowo do intensywnej terapii cukrzycy lub konwencjonalnej terapii mającej na celu zapobieganie objawom hiperglikemicznym. Byli oni leczeni i śledzeni aż do 1993 roku. Następnie 1375 tych pacjentów było obserwowanych w badaniu Epidemiologii Diabetologicznej Interwencji i Komplikacji (EDIC). Zgłoszona historia chirurgicznych procedur ocznych była corocznie otrzymywana. Oceniliśmy wpływ intensywnej terapii w porównaniu z konwencjonalną terapią na częstość i koszt operacji okulistycznej podczas tych dwóch badań.
Wyniki
Po medianie obserwacji trwającej 23 lata wykonano 130 operacji ocznych u 63 z 711 pacjentów poddanych intensywnej terapii (8,9%) i 189 operacji ocznych u 98 z 730 pacjentów przypisanych do terapii konwencjonalnej (13,4%) (p <0,001). Continue reading „Intensywna terapia cukrzycy i chirurgia oczu w cukrzycy typu 1”

Klonowa hematopoeza i ryzyko zachorowania na raka spowodowane wnioskami z sekwencji DNA krwi AD 6

Inne pospolite czynniki mutacyjne takich raków – na przykład mutacje aktywujące w FLT3 i NPM1 29 – nie były obserwowane w tych subklinicznych ekspansjach klonalnych. Takie dane sugerują, że mutacje w DNMT3A, ASXL1 i TET2 często inicjują mutacje, które pozostają w stanach subklinicznych przez długie okresy; Mutacje FLT3 i NPM1 mogą mieć tendencję do późniejszych, współdziałających zdarzeń. Taki wniosek byłby zgodny z danymi z badań z udziałem pacjentów z rakiem i modelami myszy.12-14 Eksperymenty funkcjonalne wykazały, że utrata DNMT3A upośledza różnicowanie krwiotwórczych komórek macierzystych, powodując wzrost liczby takich komórek w szpiku kostnym, 39, a utrata TET2 powoduje zwiększenie samoodnowy krwiotwórczych komórek macierzystych i przewagę konkurencyjną .40 Wykryliśmy klonalną hematopoezę u 42% uczestników, którzy otrzymali diagnozę raka ponad 6 miesięcy później (Figura 3C), a takie klony były silnym czynnikiem ryzyka dla tych nowotworów. Nasze wyniki podnoszą kwestię, czy regularne sekwencjonowanie DNA próbek krwi może umożliwić wczesne wykrycie raka krwi. Na podstawie aktualnych danych uważamy, że takie podejście byłoby przedwczesne. Heponalną hematopoezę z mutacjami somatycznymi wykryto u 10% osób w podeszłym wieku, a bezwzględne ryzyko konwersji z hematopoezy klonalnej na nowotwór hematologiczny było niewielkie (1,0% rocznie). Co więcej, nie ma obecnie dostępnych interwencji, które wydają się odpowiednie dla dużych kohort pacjentów z niewielkim prawdopodobieństwem raka. Continue reading „Klonowa hematopoeza i ryzyko zachorowania na raka spowodowane wnioskami z sekwencji DNA krwi AD 6”

Klonowa hematopoeza i ryzyko zachorowania na raka spowodowane wnioskami z sekwencji DNA krwi AD 5

Niebieskie cieniowanie wskazuje moc dowodu, że mutacja została nabyta somatycznie, z ujemną wartością log10 P dla mutacji we frakcji allelicznej mniejszej niż 50% według testu dwumianowego. Mutacje w czerni początkowo zostały ustalone poprzez sekwencjonowanie całego egzomu. Mutacje na czerwono są potencjalnymi mutacjami kierowcy. Histogramy pokazują ogólny rozkład frakcji allelicznych, przy czym mutacje kandydata na kierowcę są zaznaczone na czerwono. Panel C pokazuje postęp od hematopoezy klonalnej do raka mieloidalnego w Uczestniku 3, w którym DNA zostało pobrane 34 miesiące przed diagnozą i ponownie w momencie diagnozy. Cieniowanie reprezentuje populacje komórek określone przez określone kombinacje mutacji, jak pokazano; procenty odnoszą się do szacowanej reprezentacji każdej populacji komórek w próbce, przy początkowym pobieraniu próbek DNA, a następnie w momencie diagnozy (34 miesiące później). Analiza sekwencjonowania całego genomu przedklinicznej próbki DNA krwi ujawniła 1153 przypuszczalnych mutacji somatycznych z charakterystyczną częstotliwością w Uczestniku i 660 takich mutacji w Uczestniku 2 (Figura 4A i 4B), dowód, że klon zamplifikował się z pojedynczej komórki i to było zgodny z liczbą mutacji obserwowanych w genomach AML. Continue reading „Klonowa hematopoeza i ryzyko zachorowania na raka spowodowane wnioskami z sekwencji DNA krwi AD 5”

Lumacaftor-Ivacaftor u pacjentów z mukowiscydozą Homozygotyczny pod względem Phe508del CFTR AD 3

Zgłoszonymi zdarzeniami niepożądanymi są takie, które wystąpiły lub nasilały się w momencie lub po czasie, kiedy pacjenci otrzymali początkową dawkę badanego leku, do 28 dni po otrzymaniu ostatniej dawki. Dodatkowe szczegóły dotyczące analizy statystycznej, w tym hierarchicznej procedury testowania dla wielu punktów końcowych i kryteriów oceny istotności statystycznej, podano w Dodatku uzupełniającym. Wyniki
Uczestnicy
Tabela 1. Tabela 1. Charakterystyka wyjściowa i dane demograficzne. Spośród 1122 pacjentów poddanych randomizacji (559 w badaniu TRAFFIC i 563 w badaniu TRANSPORT), 1108 otrzymało co najmniej jedną dawkę badanego leku lub placebo (ryc. S2 w Dodatek dodatkowy). Continue reading „Lumacaftor-Ivacaftor u pacjentów z mukowiscydozą Homozygotyczny pod względem Phe508del CFTR AD 3”

Lumacaftor-Ivacaftor u pacjentów z mukowiscydozą Homozygotyczny pod względem Phe508del CFTR AD 2

Projekt badania i metody analizy danych były identyczne dla dwóch badań, z wyjątkiem włączenia ambulatoryjnej elektrokardiografii (tylko TRAFFIC) i oceny farmakokinetyki u nastolatków (tylko TRANSPORT) dla podgrupy pacjentów. Badania zaprojektowano w celu oceny skuteczności lacakaftoru-iwakaftoru u pacjentów z mukowiscydozą, którzy byli homozygotyczni pod względem mutacji PTH508del CFTR; ocena bezpieczeństwa była celem drugorzędnym. Protokoły (dostępne wraz z pełnym tekstem tego artykułu) zostały sprawdzone i zatwierdzone przez komisję etyczną w każdym z 187 uczestniczących ośrodków; wszyscy pacjenci wyrazili pisemną świadomą zgodę. Pacjenci zostali losowo przydzieleni (w stosunku 1: 1: 1) do jednej z trzech grup badanych (ryc. S1 w dodatkowym dodatku, dostępnym w): 600 mg lumakaftoru raz na dobę w połączeniu z 250 mg iwakaftoru co 12 godzin ( LUM [600 mg / dzień] -IVA), 400 mg lumakaftoru co 12 godzin w połączeniu z 250 mg iwakaftoru co 12 godzin (LUM [400 mg co 12 godz.] -IVA) lub placebo dobrane do lumakaftoru co 12 godzin w skojarzenie z placebo dostosowanym do iwakaftoru co 12 godzin. Wszystkie schematy były podawane przez 24 tygodnie. Randomizacja była stratyfikowana w zależności od wieku (<18 lat w porównaniu z .18 lat), płci i czynności płucnej (procent przewidywanej wymuszonej objętości wydechowej w ciągu sekundy [FEV1] przy badaniu przesiewowym, <70 vs. Continue reading „Lumacaftor-Ivacaftor u pacjentów z mukowiscydozą Homozygotyczny pod względem Phe508del CFTR AD 2”

Lumacaftor-Ivacaftor u pacjentów z mukowiscydozą Homozygotyczny pod względem Phe508del CFTR

Mukowiscydoza jest chorobą ograniczającą życie, która jest spowodowana przez wadliwą lub niedobór aktywności białkowej transbłonowego promotora konformacji włóknistej (CFTR). Phe508del jest najpowszechniejszą mutacją CFTR. Metody
Przeprowadziliśmy dwie fazy 3, randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badania, które zaprojektowano w celu oceny wpływu lumakaftoru (VX-809), korektora CFTR, w połączeniu z iwakaftorem (VX-770), wzmacniaczem CFTR, w pacjenci w wieku 12 lat lub starsi, którzy mieli mukowiscydozę i byli homozygotyczni pod względem mutacji PTH508del CFTR. W obu badaniach pacjenci byli losowo przydzielani do otrzymywania lumakaftoru (600 mg raz na dobę lub 400 mg co 12 godzin) w skojarzeniu z iwakaftorem (250 mg co 12 godzin) lub dobranym placebo przez 24 tygodnie. Pierwszorzędowym punktem końcowym była bezwzględna zmiana względem wartości wyjściowej procentu przewidywanej wymuszonej objętości wydechowej w ciągu sekundy (FEV1) w 24. tygodniu.
Wyniki
W sumie 1108 pacjentów przeszło randomizację i otrzymało badany lek. Continue reading „Lumacaftor-Ivacaftor u pacjentów z mukowiscydozą Homozygotyczny pod względem Phe508del CFTR”

Intensywna terapia cukrzycy i chirurgia oczu w cukrzycy typu 1 AD 5

Wszystkie czynniki wiązały się również z ryzykiem witrektomii, chirurgii siatkówki lub obojga, a różnica między grupami nie była już znacząca po korekcie wielu z tych czynników ze względu na mniejszą liczbę takich operacji (Tabela S5 w Dodatku Dodatek). Dyskusja
Ponad mediana 23 lat obserwacji u pacjentów z cukrzycą typu 1, początkowy średni okres 6,5 roku intensywnej, w porównaniu z konwencjonalną, cukrzycy był związany z 48% redukcją długoterminowego ryzyka u każdego pacjenta poddawanych jednej lub więcej zabiegom ocznym związanym z cukrzycą (P <0,001) i 37% redukcji wszystkich procedur ocznych (operacje całkowite w każdym oku) (P = 0,01). Działania te były związane z poprawą kontroli glikemii przy intensywnej terapii. Długoterminowa korzyść z wczesnego wdrożenia intensywnej terapii w odniesieniu do ryzyka chirurgii oka jest podobna do wcześniej zgłaszanych długofalowych korzyści w odniesieniu do ryzyka wystąpienia nefropatii8,23 i jest kolejnym przejawem pamięci metabolicznej.
Oddzielne (ale nie połączone) modele wykazały, że ryzyko chirurgii oka było związane z rozwojem nadciśnienia i pogorszeniem retinopatii, neuropatii i nefropatii. We wspólnym modelu ryzyko to było związane z wiekiem podstawowym, czasem trwania cukrzycy i poziomem hemoglobiny glikowanej, ale nie z płcią. Główną determinantą ryzyka był średni poziom hemoglobiny glikowanej od czasu randomizacji, co wiązało się z ryzykiem, które było 1,88 razy większe dla każdego wzrostu o 10% średniego poziomu hemoglobiny glikowanej. Continue reading „Intensywna terapia cukrzycy i chirurgia oczu w cukrzycy typu 1 AD 5”

Intensywna terapia cukrzycy i chirurgia oczu w cukrzycy typu 1 AD 4

Nie stwierdzono różnic między grupami w operacjach ocznych nie związanych z cukrzycą, w tym operacji planowych w celu skorygowania błędu refrakcji (u 24 pacjentów w porównaniu do 22 pacjentów) i chirurgii ocznej (7 pacjentów w każdej grupie) (Tabela 1). Koszty
Koszty skorygowane o inflację w 2010 roku dla wszystkich operacji usunięcia zaćmy, witrektomii i operacji związanych z jaskrą były o 32% niższe w grupie intensywnej terapii niż w grupie terapii konwencjonalnej (429 469 USD w porównaniu z 634 925 USD). Koszty operacyjne i całkowite nieskorygowane i dostosowane są podane w tabeli S2 w dodatkowym dodatku.
Podstawowe czynniki
Tabela 2. Tabela 2. Powiązanie czynników wyjściowych z ryzykiem czynności związanych z cukrzycą.W oddzielnych modelach proporcjonalnego hazardu Cox dostosowanych tylko dla grupy leczonej zmienne płci żeńskiej, wiek wzrastający, dłuższy czas trwania cukrzycy, wzrost poziomu hemoglobina glikowana, kohorty wtórne w porównaniu z kohortą pierwszorzędową i ostrość widzenia gorsza niż 20/20 (u 16% pacjentów) w porównaniu z 20/20 lub lepszą były silnie związane z większym ryzykiem jakiejkolwiek operacji (Tabela 2). Jednak płeć i ostrość wzroku nie wiązały się z ryzykiem witrektomii, operacją siatkówki lub obustronnym. Continue reading „Intensywna terapia cukrzycy i chirurgia oczu w cukrzycy typu 1 AD 4”

Lumacaftor-Ivacaftor u pacjentów z mukowiscydozą Homozygotyczny pod względem Phe508del CFTR AD 4

Stosunek częstości (lumakaftor-iwakaftor vs. placebo) wahał się od 0,57 do 0,72 (P <0,001 do P = 0,05, żaden z wskaźników częstości nie był uważany za znaczący w hierarchii testowania) (Tabela 2 i Tabela S2 w Dodatku uzupełniającym) . W analizie zbiorczej częstość zaostrzeń była istotnie niższa w obu grupach dawkowania lumakaftor-iwakaftor niż w grupie placebo: 30% niższa w grupie LUM (600 mg / dobę) -IVA i 39% mniejsza w LUM (400 mg co 12 godzin) -IVA (odpowiednio P = 0,001 i P <0,001) (tabela 2 i tabela S2 w dodatkowym dodatku). W 24. tygodniu odsetek pacjentów, u których nie wystąpiły zaostrzenia w zbiorczej analizie, był istotnie wyższy w obu grupach w grupie iwakaftoru niż w grupie placebo, a ryzyko wystąpienia zaostrzenia było istotnie mniejsze w grupach lumakaftor-iwakaftor (ryc. 2A i tabela 2). Dodatkowe analizy wykazały znaczące zmniejszenie leczenia lacakaftorem-iwakaftorem w liczbie zaostrzeń prowadzących do hospitalizacji i wymagających podawania dożylnych antybiotyków (Figura 2B). Continue reading „Lumacaftor-Ivacaftor u pacjentów z mukowiscydozą Homozygotyczny pod względem Phe508del CFTR AD 4”