Inhibicja nukryzyny angiotensyny versus Enalapril w niewydolności serca AD 6

Te efekty LCZ696 na czynność nerek są zgodne z efektami obserwowanymi w badaniach eksperymentalnych15 oraz z wynikami wcześniejszych badań omapatrilatu.18,22 Głównym problemem bezpieczeństwa związanym z omapatrilatem – zagrażającym życiu obrzękiem naczynioruchowym – było powiązanie z hamowaniem trzech enzymów odpowiedzialnych za do degradacji bradykininy. 27 LCZ696, która nie hamuje ACE ani aminopeptydazy P, 19,20 nie wiązała się z podwyższonym ryzykiem poważnego obrzęku naczynioruchowego w naszym badaniu. Chociaż rekrutowaliśmy pacjentów z co najmniej nieznacznie zwiększonym poziomem peptydów natriuretycznych w celu osiągnięcia zakładanej częstości zdarzeń, charakterystyka pacjentów z niewydolnością serca była podobna do charakterystyki populacji badanych w innych istotnych badaniach i pacjentów we wspólnocie.24,26 , 28 Podczas rekrutacji ocenialiśmy pacjentów, którzy już przyjmowali różne dawki inhibitorów ACE lub ARB i wymagali, aby byli w stanie przyjmować równowartość stosunkowo małej dawki enalaprylu (10 mg na dobę) bez niedopuszczalnych skutków ubocznych. Dawki badanych leków zwiększono do poziomów docelowych w fazie początkowej, głównie w celu zapewnienia, że pacjenci z grupy enalaprylu otrzymali dawki, które, jak wykazano, zmniejszają śmiertelność.2 Tylko 12% pacjentów nie ukończyło okresu docierania z powodu zdarzeń niepożądanych i częstość zdarzeń niepożądanych była wyższa u pacjentów otrzymujących enalapryl niż u osób otrzymujących 696 CZK. W związku z tym nasze wyniki mają zastosowanie do szerokiego spektrum pacjentów z niewydolnością serca, w tym tych, którzy obecnie przyjmują inhibitor ACE lub ARB, lub którzy prawdopodobnie będą w stanie przyjmować taki środek bez niedopuszczalnych skutków ubocznych.
Podsumowując, zahamowanie receptora angiotensyny-neprylizy z LCZ696 było lepsze niż samo hamowanie ACE w zmniejszaniu ryzyka zgonu i hospitalizacji z powodu niewydolności serca. Wielkość korzystnego działania, wynoszącego 696 CZK w porównaniu z enalaprylem, na śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych była co najmniej tak duża, jak w przypadku długotrwałego leczenia enalaprylem, w porównaniu z placebo.2 To silne odkrycie dostarcza mocnych dowodów na to, że połączone hamowanie angiotensyny receptor i neprylizyna przewyższają hamowanie samego układu renina-angiotensyna u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca. Continue reading „Inhibicja nukryzyny angiotensyny versus Enalapril w niewydolności serca AD 6”

Inhibicja nukryzyny angiotensyny versus Enalapril w niewydolności serca AD 5

Natomiast kaszel, poziom kreatyniny w surowicy wynoszący 2,5 mg na decylitr (221 .mol na litr) lub więcej oraz poziom potasu w surowicy powyżej 6,0 mmol na litr były zgłaszane rzadziej w grupie LCZ696 niż w grupie enalaprylu (P <0,05 dla wszystkich porównań) (Tabela 3). Ogółem, mniej pacjentów w grupie LCZ696 niż w grupie enalaprylu zaprzestało leczenia z powodu zdarzenia niepożądanego (10,7% w porównaniu z 12,3%, P = 0,03) lub z powodu niewydolności nerek (0,7% vs. 1,4%, P = 0,002 ). Najczęstsze poważne zdarzenia niepożądane i zdarzenia niepożądane prowadzące do przerwania stosowania badanego leku zostały podsumowane w sekcjach 6 i 7 Dodatku Uzupełniającego. W porównaniu do wartości w randomizacji, średnie skurczowe ciśnienie krwi po 8 miesiącach było o 3,2 . 0,4 mm Hg niższe w grupie LCZ696 niż w grupie leczonej enalaprylem (P <0,001) (sekcja 8 w dodatkowym dodatku). Jednakże, gdy różnice między grupami w ciśnieniu krwi były modelowane jako współzmienną zależną od czasu, nie było to wyznacznikiem przyrostowej korzyści 696 CZK. Continue reading „Inhibicja nukryzyny angiotensyny versus Enalapril w niewydolności serca AD 5”

Inhibicja nukryzyny angiotensyny versus Enalapril w niewydolności serca AD 4

W ostatniej ocenie, wśród pacjentów przyjmujących badany lek, średnie (. SD) dawki w grupach LCZ696 i enalaprylu wynosiły odpowiednio 375 . 71 mg i 18,9 . 3,4 mg. Jedenaścioro pacjentów z grupy LCZ696 i 9 pacjentów z grupy enalaprylu straciło kontakt z chorymi, a ich dane zostały cenzurowane przy ostatnim kontakcie. Mediana czasu obserwacji wynosiła 27 miesięcy, bez znaczącej różnicy między grupami. Wyniki badań
Rysunek 2. Continue reading „Inhibicja nukryzyny angiotensyny versus Enalapril w niewydolności serca AD 4”

Etyczne wyzwania w traktowaniu przyjaciól i rodziny

Powszechnie akceptowana koncepcja, że klinicyści powinni traktować wszystkich pacjentów tak, jakby byli członkami rodziny, oznacza, że członkowie rodziny otrzymywaliby lepszą, a nie gorszą opiekę niż osoby niebędące członkami rodziny. W artykule Gold et al. (Wydanie 25 września), brak jest dowodów na poparcie rzeczywistego, a nie postrzeganego, ryzyka traktowania rodziny i przyjaciół. Ankiety i analizy retrospektywne opisane w artykule podlegają próbnym błędom, błędom przywoływania i brakowi obiektywnych punktów końcowych.1 Ten poziom dowodu, lub jego brak, nigdy nie powinien informować o zaleceniach praktycznych. Continue reading „Etyczne wyzwania w traktowaniu przyjaciól i rodziny”

Dwanaście lub 30 miesięcy podwójnej terapii przeciwpłytkowej po stentach uwalniających leki AD 6

U prawie wszystkich pacjentów i typów zmian kontynuacja terapii tienopirydyną wiązała się ze zmniejszeniem ryzyka obu końcowych punktów końcowych. W poprzednich badaniach różne stenty20 i inhibitory P2Y1222 były powiązane z różnym odsetkiem zakrzepicy w stencie i zawałem mięśnia sercowego; w tym badaniu stosowanie tienopirydyny po roku zmniejszyło ryzyko obu wyników we wszystkich stentach i rodzajach leków. Chociaż wyniki wcześniejszych badań różnią się w odniesieniu do ryzyka przerwania tienopirydyny po 6 miesiącach, 10-13,23,24 obecne badanie wykazało zwiększone ryzyko wystąpienia zawału mięśnia sercowego (zarówno związanego z stentem, jak i bez obie grupy badawcze w ciągu pierwszych 3 miesięcy po odstawieniu. Przyszłe oceny leczenia tienopiry- dyną w celu zmniejszenia ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych po zakończeniu tego badania mogą być uzasadnione. Nieoczekiwanym odkryciem było to, że liczba zgonów z jakiejkolwiek przyczyny podczas okresu leczenia była wyższa w grupie, która nadal otrzymywała tienopirydynę niż w grupie, która otrzymywała placebo, różnica, która była spowodowana wzrostem liczby zgonów z przyczyn nieobciążeniowych w grupie tienopirydyny. Szybkość diagnozy raka nie różniła się istotnie po randomizacji; jednak było więcej zgonów związanych z rakiem u pacjentów leczonych dalszą tienopiryną niż wśród osób otrzymujących placebo, co mogło odzwierciedlać brak równowagi szans u pacjentów ze znanym rakiem przed włączeniem do badania. Chociaż jedno badanie porównujące długoterminową terapię tienopiryną z placebo u pacjentów z udarem leukocytarnym wykazało nieoczekiwany wzrost śmiertelności, 25 innych dużych, randomizowanych badań z udziałem pacjentów z chorobą niedokrwienną serca nie wykazało ani zwiększonego ani zmniejszonego ryzyka zgonu26. Continue reading „Dwanaście lub 30 miesięcy podwójnej terapii przeciwpłytkowej po stentach uwalniających leki AD 6”

Dwanaście lub 30 miesięcy podwójnej terapii przeciwpłytkowej po stentach uwalniających leki AD 5

Wskaźnik zgonu z jakiejkolwiek przyczyny wynosił 2,0% w przypadku kontynuacji leczenia tienopiry- dyną i 1,5% w grupie placebo (współczynnik ryzyka 1,36 [95% CI, 1,00 do 1,85], P = 0,05) (ryc. S2 w dodatku uzupełniającym). Wyniki po wielokrotnym imputacji były zgodne z wynikami analizy pierwotnej (współczynnik ryzyka zakrzepicy w stencie 0,27; P <0,001; współczynnik ryzyka w przypadku poważnych zdarzeń niepożądanych sercowo-naczyniowych i mózgowo-naczyniowych, 0,77; P = 0,002) (Tabela S3a w dodatkowym dodatku ), podobnie jak ustalenia, gdy okres analizy obejmował 3 miesiące po zaprzestaniu stosowania badanego leku (tabela S4 w dodatkowym dodatku). Punkty końcowe bezpieczeństwa
Tabela 3. Tabela 3. Krwawienie z punktu końcowego w okresie od 12 do 30 miesiąca. Częstość występowania umiarkowanego lub ciężkiego krwawienia w okresie analizy pierwotnej była istotnie wyższa w grupie, która nadal otrzymywała terapię tienopiryną niż w grupie placebo (2,5% vs. Continue reading „Dwanaście lub 30 miesięcy podwójnej terapii przeciwpłytkowej po stentach uwalniających leki AD 5”

Dwanaście lub 30 miesięcy podwójnej terapii przeciwpłytkowej po stentach uwalniających leki AD 4

Wśród tych pacjentów 5261 (23,0%) nie kwalifikowało się do randomizacji po 12 miesiącach obserwacji, 7644 (33,4%) kwalifikowało się, ale nie podlegało randomizacji (patrz tabela S2 w dodatkowym dodatku) i 9961 (43,6%) poddano randomizacji (ryc. 1). Wśród osób kwalifikujących się, ale nie poddanych randomizacji, najczęstszą przyczyną braku randomizacji było wycofanie zgody w trakcie roku między naborem a randomizacją (76,0%). Tabela 1. Tabela 1. Charakterystyka pacjentów leczonych za pomocą stentów uwalniających leki i tych, którzy przeszli losowanie. Podstawowa charakterystyka pacjentów leczonych stentami uwalniającymi leki i poddanych randomizacji była podobna w obu grupach badawczych (tabela 1) . Continue reading „Dwanaście lub 30 miesięcy podwójnej terapii przeciwpłytkowej po stentach uwalniających leki AD 4”

Dwanaście lub 30 miesięcy podwójnej terapii przeciwpłytkowej po stentach uwalniających leki AD 3

Pierwszorzędowym punktem końcowym dla bezpieczeństwa była częstość występowania umiarkowanego lub ciężkiego krwawienia w tym samym okresie (ocenianego zgodnie z globalnym zastosowaniem streptokinazy i tkankowego aktywatora plazminogenu dla zaburzonych tętnic [GUSTO]) .15 Krwawienie oceniono również według badania Bleeding Academic Konsorcjum badawcze (BARC ).16 Bardziej szczegółowe definicje punktów końcowych znajdują się w Dodatku Uzupełniającym. Po zakończeniu wstępnej analizy powołano drugi komitet ds. Zdarzeń klinicznych, którego członkowie nie byli świadomi przydzielonego leczenia, aby rozstrzygnąć powikłania o podłożu niesercowo-naczyniowym. Analiza statystyczna
Podstawową analizą skuteczności była analiza wyższości przeprowadzona za pomocą testu log-rank, z warstwowaniem według regionu geograficznego (Ameryka Północna, Europa lub Australia i Nowa Zelandia), leku tienopirydyny otrzymanego w czasie randomizacji oraz obecności lub brak czynników ryzyka zakrzepicy w stencie. Kontrolowaliśmy dwustronny poziom błędu rodzinnego wynoszący 0,05 w dwóch punktach końcowych krwi żylnej przy użyciu metody Hochberga-Benjaminiego.17. W tej metodzie hipoteza zerowa losowej równoważności leczenia jest odrzucana, jeśli istotność osiąga się dla obu punktów dwustronny poziom alfa 0,05 lub dla jednego punktu końcowego na dwustronnym poziomie alfa 0,025. Założono, że roczne wskaźniki zdarzeń z placebo wyniosłyby 0,5% w przypadku zakrzepicy w stencie i 2,9% w przypadku poważnych zdarzeń niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego i mózgowo-naczyniowego, że stosunek ryzyka do kontynuacji leczenia tienopirydyną w porównaniu z placebo wynosił 0,45 w przypadku zakrzepicy w stencie i 0,75 w przypadku poważnych zaburzeń sercowo-naczyniowych i zdarzeniami naczyniowo-mózgowymi, a roczna utrata nadzoru nie powinna przekraczać 3%. Continue reading „Dwanaście lub 30 miesięcy podwójnej terapii przeciwpłytkowej po stentach uwalniających leki AD 3”

Dwanaście lub 30 miesięcy podwójnej terapii przeciwpłytkowej po stentach uwalniających leki AD 2

Producenci stentów, którzy finansowali proces, mieli swój udział w projektowaniu procesu i gromadzeniu danych, jak wyszczególniono w dodatkowym dodatku. HCRI było odpowiedzialne za naukowe prowadzenie badania i niezależną analizę danych. Aby ułatwić rekrutację, zaprojektowano jedno, jednolite badanie z randomizacją, w którym uwzględniono pięć indywidualnych badań składowych (patrz Dodatek dodatkowy). Pacjenci byli włączani do badania przez HCRI lub przez jedno z czterech badań monitorujących po wprowadzeniu do obrotu, które opracowano w celu zebrania podobnych danych klinicznych w podobnych populacjach pacjentów. Każde badanie składkowe odbywało się zgodnie z jednolitymi kryteriami randomizacji i tym samym harmonogramem obserwacji, jak określono w ogólnym protokole badania DAPT. Pojedynczy komitet ds. Zdarzeń klinicznych, którego członkowie nie byli świadomi zadań grupowych, o których zadecydowano, a niezaślepiony, niezależny centralny komitet monitorujący dane i bezpieczeństwo nadzorował bezpieczeństwo wszystkich pacjentów. Continue reading „Dwanaście lub 30 miesięcy podwójnej terapii przeciwpłytkowej po stentach uwalniających leki AD 2”

Zawierająca domenę 7 typu thrombospondyna w idiopatycznej nefropatii błoniastej AD 5

We wszystkich 5 dostępnych próbkach biopsyjnych od pacjentów z błoniastą nefropatią, którzy byli dodatni w kierunku przeciwciał anty-THSD7A, analiza immunohistochemiczna wykazała znacznie zwiększone wybarwianie granulek dla THSD7A (Figura 5C); Barwienie PLA2R1 było prawidłowe u tych pacjentów (Figura 5D). Przeciwnie, wszyscy pacjenci z wykrywalnymi przeciwciałami surowicy anty-PLA2R1 mieli normalne wybarwianie THSD7A wzdłuż ścian naczyń włosowatych (Figura 5E), ale zwiększone barwienie granularne dla PLA2R1 (Figura 5F), jak opisano wcześniej.10-12 Trzech z tych pacjentów miało skąpe i Niespecyficzny wynik dla THSD7A w materiale białkowym w przestrzeni otoczkowej kilku kłębuszków (dane nie przedstawione). Wszystkie 50 próbek pobranych od pacjentów z nefropatią błoniastą i bez wykrywalnych autoprzeciwciał miało prawidłowe wybarwienie zarówno dla THSD7A, jak i PLA2R1 (Figura 5G i 5H). Wiadomo, że antygen PLA2R1 kolokalizuje się z IgG4 w złogach podnabłonkowych u pacjentów z idopatyczną nefropatią błoniastą związaną z PLA2R1.2 Podobnie, stwierdziliśmy kolokalizację IgG4 i THSD7A w próbkach biopsyjnych od pacjentów seropozytywnych THSD7A (ryc. S9 w dodatku uzupełniającym). Co więcej, odkryliśmy lokalną aktywację dopełniacza, co pokazuje silne ziarninowe barwienie dla C5b-9 (ryc. S10 w dodatkowym dodatku). Continue reading „Zawierająca domenę 7 typu thrombospondyna w idiopatycznej nefropatii błoniastej AD 5”