Lumacaftor-Ivacaftor u pacjentów z mukowiscydozą Homozygotyczny pod względem Phe508del CFTR AD 4

Stosunek częstości (lumakaftor-iwakaftor vs. placebo) wahał się od 0,57 do 0,72 (P <0,001 do P = 0,05, żaden z wskaźników częstości nie był uważany za znaczący w hierarchii testowania) (Tabela 2 i Tabela S2 w Dodatku uzupełniającym) . W analizie zbiorczej częstość zaostrzeń była istotnie niższa w obu grupach dawkowania lumakaftor-iwakaftor niż w grupie placebo: 30% niższa w grupie LUM (600 mg / dobę) -IVA i 39% mniejsza w LUM (400 mg co 12 godzin) -IVA (odpowiednio P = 0,001 i P <0,001) (tabela 2 i tabela S2 w dodatkowym dodatku). W 24. tygodniu odsetek pacjentów, u których nie wystąpiły zaostrzenia w zbiorczej analizie, był istotnie wyższy w obu grupach w grupie iwakaftoru niż w grupie placebo, a ryzyko wystąpienia zaostrzenia było istotnie mniejsze w grupach lumakaftor-iwakaftor (ryc. 2A i tabela 2). Dodatkowe analizy wykazały znaczące zmniejszenie leczenia lacakaftorem-iwakaftorem w liczbie zaostrzeń prowadzących do hospitalizacji i wymagających podawania dożylnych antybiotyków (Figura 2B). Continue reading „Lumacaftor-Ivacaftor u pacjentów z mukowiscydozą Homozygotyczny pod względem Phe508del CFTR AD 4”

Lumacaftor-Ivacaftor u pacjentów z mukowiscydozą Homozygotyczny pod względem Phe508del CFTR

Mukowiscydoza jest chorobą ograniczającą życie, która jest spowodowana przez wadliwą lub niedobór aktywności białkowej transbłonowego promotora konformacji włóknistej (CFTR). Phe508del jest najpowszechniejszą mutacją CFTR. Metody
Przeprowadziliśmy dwie fazy 3, randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badania, które zaprojektowano w celu oceny wpływu lumakaftoru (VX-809), korektora CFTR, w połączeniu z iwakaftorem (VX-770), wzmacniaczem CFTR, w pacjenci w wieku 12 lat lub starsi, którzy mieli mukowiscydozę i byli homozygotyczni pod względem mutacji PTH508del CFTR. W obu badaniach pacjenci byli losowo przydzielani do otrzymywania lumakaftoru (600 mg raz na dobę lub 400 mg co 12 godzin) w skojarzeniu z iwakaftorem (250 mg co 12 godzin) lub dobranym placebo przez 24 tygodnie. Pierwszorzędowym punktem końcowym była bezwzględna zmiana względem wartości wyjściowej procentu przewidywanej wymuszonej objętości wydechowej w ciągu sekundy (FEV1) w 24. tygodniu.
Wyniki
W sumie 1108 pacjentów przeszło randomizację i otrzymało badany lek. Continue reading „Lumacaftor-Ivacaftor u pacjentów z mukowiscydozą Homozygotyczny pod względem Phe508del CFTR”

Intensywna terapia cukrzycy i chirurgia oczu w cukrzycy typu 1 AD 4

Nie stwierdzono różnic między grupami w operacjach ocznych nie związanych z cukrzycą, w tym operacji planowych w celu skorygowania błędu refrakcji (u 24 pacjentów w porównaniu do 22 pacjentów) i chirurgii ocznej (7 pacjentów w każdej grupie) (Tabela 1). Koszty
Koszty skorygowane o inflację w 2010 roku dla wszystkich operacji usunięcia zaćmy, witrektomii i operacji związanych z jaskrą były o 32% niższe w grupie intensywnej terapii niż w grupie terapii konwencjonalnej (429 469 USD w porównaniu z 634 925 USD). Koszty operacyjne i całkowite nieskorygowane i dostosowane są podane w tabeli S2 w dodatkowym dodatku.
Podstawowe czynniki
Tabela 2. Tabela 2. Powiązanie czynników wyjściowych z ryzykiem czynności związanych z cukrzycą.W oddzielnych modelach proporcjonalnego hazardu Cox dostosowanych tylko dla grupy leczonej zmienne płci żeńskiej, wiek wzrastający, dłuższy czas trwania cukrzycy, wzrost poziomu hemoglobina glikowana, kohorty wtórne w porównaniu z kohortą pierwszorzędową i ostrość widzenia gorsza niż 20/20 (u 16% pacjentów) w porównaniu z 20/20 lub lepszą były silnie związane z większym ryzykiem jakiejkolwiek operacji (Tabela 2). Jednak płeć i ostrość wzroku nie wiązały się z ryzykiem witrektomii, operacją siatkówki lub obustronnym. Continue reading „Intensywna terapia cukrzycy i chirurgia oczu w cukrzycy typu 1 AD 4”

Klonowa hematopoeza i ryzyko zachorowania na raka spowodowane wnioskami z sekwencji DNA krwi AD 6

Inne pospolite czynniki mutacyjne takich raków – na przykład mutacje aktywujące w FLT3 i NPM1 29 – nie były obserwowane w tych subklinicznych ekspansjach klonalnych. Takie dane sugerują, że mutacje w DNMT3A, ASXL1 i TET2 często inicjują mutacje, które pozostają w stanach subklinicznych przez długie okresy; Mutacje FLT3 i NPM1 mogą mieć tendencję do późniejszych, współdziałających zdarzeń. Taki wniosek byłby zgodny z danymi z badań z udziałem pacjentów z rakiem i modelami myszy.12-14 Eksperymenty funkcjonalne wykazały, że utrata DNMT3A upośledza różnicowanie krwiotwórczych komórek macierzystych, powodując wzrost liczby takich komórek w szpiku kostnym, 39, a utrata TET2 powoduje zwiększenie samoodnowy krwiotwórczych komórek macierzystych i przewagę konkurencyjną .40 Wykryliśmy klonalną hematopoezę u 42% uczestników, którzy otrzymali diagnozę raka ponad 6 miesięcy później (Figura 3C), a takie klony były silnym czynnikiem ryzyka dla tych nowotworów. Nasze wyniki podnoszą kwestię, czy regularne sekwencjonowanie DNA próbek krwi może umożliwić wczesne wykrycie raka krwi. Na podstawie aktualnych danych uważamy, że takie podejście byłoby przedwczesne. Heponalną hematopoezę z mutacjami somatycznymi wykryto u 10% osób w podeszłym wieku, a bezwzględne ryzyko konwersji z hematopoezy klonalnej na nowotwór hematologiczny było niewielkie (1,0% rocznie). Co więcej, nie ma obecnie dostępnych interwencji, które wydają się odpowiednie dla dużych kohort pacjentów z niewielkim prawdopodobieństwem raka. Continue reading „Klonowa hematopoeza i ryzyko zachorowania na raka spowodowane wnioskami z sekwencji DNA krwi AD 6”