Lumacaftor-Ivacaftor u pacjentów z mukowiscydozą Homozygotyczny pod względem Phe508del CFTR AD 4

Stosunek częstości (lumakaftor-iwakaftor vs. placebo) wahał się od 0,57 do 0,72 (P <0,001 do P = 0,05, żaden z wskaźników częstości nie był uważany za znaczący w hierarchii testowania) (Tabela 2 i Tabela S2 w Dodatku uzupełniającym) . W analizie zbiorczej częstość zaostrzeń była istotnie niższa w obu grupach dawkowania lumakaftor-iwakaftor niż w grupie placebo: 30% niższa w grupie LUM (600 mg / dobę) -IVA i 39% mniejsza w LUM (400 mg co 12 godzin) -IVA (odpowiednio P = 0,001 i P <0,001) (tabela 2 i tabela S2 w dodatkowym dodatku). W 24. tygodniu odsetek pacjentów, u których nie wystąpiły zaostrzenia w zbiorczej analizie, był istotnie wyższy w obu grupach w grupie iwakaftoru niż w grupie placebo, a ryzyko wystąpienia zaostrzenia było istotnie mniejsze w grupach lumakaftor-iwakaftor (ryc. 2A i tabela 2). Dodatkowe analizy wykazały znaczące zmniejszenie leczenia lacakaftorem-iwakaftorem w liczbie zaostrzeń prowadzących do hospitalizacji i wymagających podawania dożylnych antybiotyków (Figura 2B). Continue reading „Lumacaftor-Ivacaftor u pacjentów z mukowiscydozą Homozygotyczny pod względem Phe508del CFTR AD 4”

Intensywna terapia cukrzycy i chirurgia oczu w cukrzycy typu 1 AD 5

Wszystkie czynniki wiązały się również z ryzykiem witrektomii, chirurgii siatkówki lub obojga, a różnica między grupami nie była już znacząca po korekcie wielu z tych czynników ze względu na mniejszą liczbę takich operacji (Tabela S5 w Dodatku Dodatek). Dyskusja
Ponad mediana 23 lat obserwacji u pacjentów z cukrzycą typu 1, początkowy średni okres 6,5 roku intensywnej, w porównaniu z konwencjonalną, cukrzycy był związany z 48% redukcją długoterminowego ryzyka u każdego pacjenta poddawanych jednej lub więcej zabiegom ocznym związanym z cukrzycą (P <0,001) i 37% redukcji wszystkich procedur ocznych (operacje całkowite w każdym oku) (P = 0,01). Działania te były związane z poprawą kontroli glikemii przy intensywnej terapii. Długoterminowa korzyść z wczesnego wdrożenia intensywnej terapii w odniesieniu do ryzyka chirurgii oka jest podobna do wcześniej zgłaszanych długofalowych korzyści w odniesieniu do ryzyka wystąpienia nefropatii8,23 i jest kolejnym przejawem pamięci metabolicznej.
Oddzielne (ale nie połączone) modele wykazały, że ryzyko chirurgii oka było związane z rozwojem nadciśnienia i pogorszeniem retinopatii, neuropatii i nefropatii. We wspólnym modelu ryzyko to było związane z wiekiem podstawowym, czasem trwania cukrzycy i poziomem hemoglobiny glikowanej, ale nie z płcią. Główną determinantą ryzyka był średni poziom hemoglobiny glikowanej od czasu randomizacji, co wiązało się z ryzykiem, które było 1,88 razy większe dla każdego wzrostu o 10% średniego poziomu hemoglobiny glikowanej. Continue reading „Intensywna terapia cukrzycy i chirurgia oczu w cukrzycy typu 1 AD 5”

Klonowa hematopoeza i ryzyko zachorowania na raka spowodowane wnioskami z sekwencji DNA krwi AD 5

Niebieskie cieniowanie wskazuje moc dowodu, że mutacja została nabyta somatycznie, z ujemną wartością log10 P dla mutacji we frakcji allelicznej mniejszej niż 50% według testu dwumianowego. Mutacje w czerni początkowo zostały ustalone poprzez sekwencjonowanie całego egzomu. Mutacje na czerwono są potencjalnymi mutacjami kierowcy. Histogramy pokazują ogólny rozkład frakcji allelicznych, przy czym mutacje kandydata na kierowcę są zaznaczone na czerwono. Panel C pokazuje postęp od hematopoezy klonalnej do raka mieloidalnego w Uczestniku 3, w którym DNA zostało pobrane 34 miesiące przed diagnozą i ponownie w momencie diagnozy. Cieniowanie reprezentuje populacje komórek określone przez określone kombinacje mutacji, jak pokazano; procenty odnoszą się do szacowanej reprezentacji każdej populacji komórek w próbce, przy początkowym pobieraniu próbek DNA, a następnie w momencie diagnozy (34 miesiące później). Analiza sekwencjonowania całego genomu przedklinicznej próbki DNA krwi ujawniła 1153 przypuszczalnych mutacji somatycznych z charakterystyczną częstotliwością w Uczestniku i 660 takich mutacji w Uczestniku 2 (Figura 4A i 4B), dowód, że klon zamplifikował się z pojedynczej komórki i to było zgodny z liczbą mutacji obserwowanych w genomach AML. Continue reading „Klonowa hematopoeza i ryzyko zachorowania na raka spowodowane wnioskami z sekwencji DNA krwi AD 5”

Inhibicja nukryzyny angiotensyny versus Enalapril w niewydolności serca AD 6

Te efekty LCZ696 na czynność nerek są zgodne z efektami obserwowanymi w badaniach eksperymentalnych15 oraz z wynikami wcześniejszych badań omapatrilatu.18,22 Głównym problemem bezpieczeństwa związanym z omapatrilatem – zagrażającym życiu obrzękiem naczynioruchowym – było powiązanie z hamowaniem trzech enzymów odpowiedzialnych za do degradacji bradykininy. 27 LCZ696, która nie hamuje ACE ani aminopeptydazy P, 19,20 nie wiązała się z podwyższonym ryzykiem poważnego obrzęku naczynioruchowego w naszym badaniu. Chociaż rekrutowaliśmy pacjentów z co najmniej nieznacznie zwiększonym poziomem peptydów natriuretycznych w celu osiągnięcia zakładanej częstości zdarzeń, charakterystyka pacjentów z niewydolnością serca była podobna do charakterystyki populacji badanych w innych istotnych badaniach i pacjentów we wspólnocie.24,26 , 28 Podczas rekrutacji ocenialiśmy pacjentów, którzy już przyjmowali różne dawki inhibitorów ACE lub ARB i wymagali, aby byli w stanie przyjmować równowartość stosunkowo małej dawki enalaprylu (10 mg na dobę) bez niedopuszczalnych skutków ubocznych. Dawki badanych leków zwiększono do poziomów docelowych w fazie początkowej, głównie w celu zapewnienia, że pacjenci z grupy enalaprylu otrzymali dawki, które, jak wykazano, zmniejszają śmiertelność.2 Tylko 12% pacjentów nie ukończyło okresu docierania z powodu zdarzeń niepożądanych i częstość zdarzeń niepożądanych była wyższa u pacjentów otrzymujących enalapryl niż u osób otrzymujących 696 CZK. W związku z tym nasze wyniki mają zastosowanie do szerokiego spektrum pacjentów z niewydolnością serca, w tym tych, którzy obecnie przyjmują inhibitor ACE lub ARB, lub którzy prawdopodobnie będą w stanie przyjmować taki środek bez niedopuszczalnych skutków ubocznych.
Podsumowując, zahamowanie receptora angiotensyny-neprylizy z LCZ696 było lepsze niż samo hamowanie ACE w zmniejszaniu ryzyka zgonu i hospitalizacji z powodu niewydolności serca. Wielkość korzystnego działania, wynoszącego 696 CZK w porównaniu z enalaprylem, na śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych była co najmniej tak duża, jak w przypadku długotrwałego leczenia enalaprylem, w porównaniu z placebo.2 To silne odkrycie dostarcza mocnych dowodów na to, że połączone hamowanie angiotensyny receptor i neprylizyna przewyższają hamowanie samego układu renina-angiotensyna u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca. Continue reading „Inhibicja nukryzyny angiotensyny versus Enalapril w niewydolności serca AD 6”